신 대륙이 발견된 이후에 16세기에 포르투갈 태생의 가브릴로와 영국의 프랜시스 드레이크 경을 비롯한 몇몇 유럽 탐험가들이 캘리포니아 연안을 항해했으나 골든 게이트(Golden Gate) 너머에 있는 만(bay)을 보지 못하고 지나치는 바람에 샌프란시스코는 한동안 미지의 땅으로 남아 있었다고 합니다. 그 후, 1769년이 되어서야 오늘날 샌프란시스코라 불리는 땅이 처음 발견되었는데, 곧 스페인의 식민지가 되었으며, 그들은 이 곳에 요새를 건설하고, 전도 사업도 펼쳤다고 합니다. 1821년에는 멕시코가 스페인으로부터 독립하면서 샌프란시스코는 한때 멕시코에 귀속되기도 하였다고 합니다. 이후 멕시코와의 전쟁에서 승리를 하여 미국의 영토가 되어 1847년 정부에 의해 정식으로 샌프란시스코라고 이름 붙여졌다고 합니다.  1848년에 샌프란시스코의 성장의 발판이 된 최초의 사건이 발생했는데, 새크라멘토(Sacramento) 근처의 수터스 밀(Sutter's Mill)에서 금광이 발견되면서 세계 각지에서 수만 명의 사람들이 황금을 찾아 몰려든 것입니다. 당시 인구가 490여 명에 불과했던 샌프란시스코는 골드러시(Gold Rush)로 인하여 서부개척의 붐을 타고 급속히 성장했으며, 시굴자들을 나타내는 신종어로 '49년도 사람(Forty-Niners)'이라는 말도 생겨났다고 합니다. 1869년부터는 서해안 지구에서 뻗어나온 광활한 바버리 연안(Barbary Coast)과 개척자들이 창출해 낸 막대한 부가 결합하여 한때는 미국에서 가장 높은 경제수준을 가진 도시로 성장하였습니다.
인구가 증가함에 따라 샌프란시스코의 성장 속도도 가속화 되어 전차가 발명되었으며, 화려한 빅토리아 식(Victoria style) 가옥이 몇 블록에 걸쳐 지어졌습니다. 그러나 1906년에는 대지진과 화재가 나서 도시의 대부분이 일시에 파괴되었고 때문에 급속도로 진행되던 도시의 성장이 멈추는 듯하였으나 굳건한 정신력을 바탕으로 곧 도시 재건 작업을 시작했고, 1937년 베이 브릿지에 이어 39년 골든 게이트 브릿지의 완성과 항만의 정비 등으로 크게 발전하여 오늘날의 샌프란시스코의 모습을 이루어 냈다고 합니다. 지금의 독특한 샌프란시스코의 문화가 만들어진 시기는 1960년대로 급격한 성장에 따른 인간소외현상에 대해 젊은이들이 그들만의 독특한 히피문화를 탄생시켰다고 합니다. 이러한 경향은 1970년대에 동성애자들의 커밍 아웃으로 이어져 자유와 젊음이라는 독특한 문화를 밑바탕에 두고 있는 아름다운 도시라고 합니다. 이렇게 샌프란시스코는 오늘도 곳곳에서 그 독특한 정신력과 끝없이 샘솟는 에너지를 발산하고 있습니다.